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全国性流行感冒的源头和控制
作者:lylover 整理时间:2005-08-31
全国性流行感冒的源头和控制——A老大推荐文章的翻译
中文翻译：Laver G, Garman E. Related Articles, Links
Virology. The origin and control of pandemic influenza.
Science. 2001 Sep 7;293(5536):1776-7. No abstract available.
全国性流行感冒的源头和控制
世界范围的A型流感可能在任何时间出现。这种情况可能会是由于一种“新的”病毒使那些对此无免疫力的人引起，并且过去的经验表明这种新的病毒可能是起源于中国。在拥挤的条件和快速的传送，流行病可以预料到会到达地球的每一个角落。百万人将会得病，而且，许多将死亡。
为什么叫做“西班牙流感”的1918感冒病毒如此的致命？——超过2000万人死于此因。从阿拉斯加的永久冰冻带或是保存在病理学博物馆的流感受害者的肺部的样品中已经提取到1918种系mRNA片段。这些RNA可以产生三个完整的、重要的病毒蛋白：红血球凝聚素、神经氨酸酶和与结构无关的另一个蛋白。但是，这些序列并不能揭示为何1918病毒为何如此的致命。Gibbs等人从人类、鸟类、*红血球凝聚素的序列进行的系统发育重构分析表明1918病毒的红血球凝聚素的基因发生过一个重组，而且，重组的事件的发生与西班牙流感流行发生在同一时间。但是是否红血球凝聚素的基因的重组是导致病毒如此致命的这一问题，仍然是未知的。
带有“新的”抗原的流感病毒进入人体的机制是通过红血球凝聚素、神经氨酸酶抗原在已经确立的人和动物或鸟类的病毒之间的遗传的重排。1957（亚洲）和1968（香港）这两个种系正是通过这种方式产生的。这虽然可能是对的，但是这种新的人的流行病也可能是通过其他途径产生的。鸟类的流感H5N1亚型病毒在1997年时感染了18名香港人，并夺去6人生命，这就不是一个重排的事件，因为所有的基因都起源于鸟类的病毒。这种高致死的鸡病毒从鸡传到了人，但没有人与人之间的传播，而且，通过杀死所有香港的鸡，已经使流行病停止。现在，在2001年，另一种H5N1病毒在香港的鸡的市场出现。但是，没有人感染，而且，它的内部的基因与1997 H5N1有所不同。无论如何，为了预防，所有的香港的鸡被杀掉。
通过可逆遗传学，Hatta和其同事从6位在1997年被H5N1杀死的6人中重建了一些H5N1病毒，试图发现为何鸟类的病毒对人具有如此的致命性。他们将H5N1分为在鼠中具有高致病性的（HK483）和低致病性的（HK486）。重排实验表明它具有一个PB2基因编码一个内部的聚合酶蛋白，和高裂解性的红血球凝聚素，这也许与鼠中两种病毒具有不同的致病性有关。
如果一种新的流感病毒突然出现并以一种令人咤舌的速度在世界上传播的时候，该怎么办？杀死或是隔离封锁不予考虑，疫苗则需要时间来开发。所以，抗病毒的神经氨酸酶抑制剂对于新病毒也许能够提供第一道防护。神经氨酸酶——一种“钉”在流感病毒表面的糖蛋白——一种能够帮助病毒从受体上裂解唾液酸残基，从而使病毒扩散到全身。抑制这种酶可以使传播停止，和感染效率减少。
两种专门对付病毒神经氨酸酶的抑制剂已经被用于控制流感的传染，另外两个正在研制中。Relenza（4-guanidino-Neu5Ac2en）在澳大利亚被发明，并被Glaxo-SmithKline推向市场。另一个，Tamiflu（4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxyl)-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester），由Gilead Sciences发明，并被Hoffman-LaRoche推向市场。通过这些抑制剂的，无论是体外的还是治疗试验的，将会导致抗药性的变体出现。这分为两类：红血球凝聚素序列改变，和因为序列改变而导致神经氨酸酶催化活性位点的改变。虽然有抗药性，但是，当药物被社会上广泛的应用于控制流感，也许，并不是一个问题。虽然，药物可以停止病毒的复制，但是他们不能修复已经被病毒损坏的机体；因此药物应当在感染后迅速服用，这样才能保证效果。Relenza是一种吸入肺的药粉，Tamiflu是药丸。这些药物仅仅对流感病毒有效，对其他病毒或是细菌引起的具有相似症状的病则无效。
明朗的，快速的，灵敏的，简单的和便宜的流感病毒的诊断测试对于神经氨酸酶抑制剂的在社会上的推广是重要的。更进一步，因为普通的从业者可能会面对很多的感冒病人，这就希望这些诊断能够在当地甚至是在家里完成。ZymeTx (美国，俄亥俄)公司正在开发这样的一种诊断方法，即利用一种特定的能够被流感病毒的神经氨酸酶裂解，但不能被其他的一些病毒或是细菌裂解的底物，在呼吸器官的分泌物中检测。这种方法，采用了化学声色团的报道基团和灵敏的Polaroid膜，能够高度准确并且合适于本地的诊断。另一种诊断试验由Biota Holdings (Melbourne, 澳大利亚)和BioStar(科罗拉多，美国)采用硅芯片的生物传感器和光学免疫诊断技术。芯片有流感A和B的核蛋白的抗体，可以结合到它的表面。并且，这光指数将随着抗原的在样品中的多少而发生改变，可以产生能很容易被肉眼察觉的紫色。这两种检测方法都只需要20分钟就能给出结果。
值得怀疑的是，疫苗是否真的在控制流感中会起到作用，至少是在早期。有个例子是，实际上，早在1976年，Fort Dix，新泽西，有一种*的流感突然在军队中出现，就做过尝试。因为以为是1918的西班牙病毒也许又回来了，促使福特总统斥资350，000，000美元来“给美国的每个男人，女人和小孩种痘”。这个大规模的种痘程序经历了一系列的问题——低的抗体滴度，疫苗的负面影响和混乱状态的起诉——如果这样的事件再重复一遍的话，这些事件又会发生。（预期中的流行病从来没有物化）
目前使用的流感病毒的疫苗是无活性的从各种种系里提取的包含红血球凝聚素、神经氨酸酶的病毒亚基。它们是具有理论依据的可以抵抗病毒，而被制成疫苗，并且物有所值。然而，这将很难及时制成，试验，并且安全测试这些疫苗，以保护许多人来抵抗一种新病毒。目前正在开发的疫苗可能显示一些折衷性。这包括通过可逆遗传学，DNA疫苗，抗病毒M2离子通道的保守区域，甚至是疫苗“鸡尾酒”，包括所有的已知红血球凝聚素的亚基。
但是最折衷的第一道抵抗线也许是抗病毒的药物，并且现在许多已经可以获得，神经氨酸酶的抑制剂，尽管很贵，但看起来也许是最佳的。采用这些药物来面对一个可能的流行病，也许将会牵涉到社会，政治，经济，和后勤的问题。对于所需要的药物，必须能够迅速的提供巨大的量来满足需求。，这就意味着必须提前把药物分发到各地。那个时候的储存量将是很遗憾的不足。另外，公司开发在药物开发上将会对流感的兴趣逐渐下降，因为上一次流感是很多年都趋于平淡，对神经氨酸酶的抑制剂的需求量日益减少意味着制药公司的无利可图。这就是在干旱的地方卖伞将会使卖家离去的概念。
设想一下：也许在中国的某个地方，一种流感病毒，H9N2的亚型，突然得到了对人类的传染性。这种病毒具有高度的传染性和高携带型，尽管病毒可能产生的疾病是相当温和的。正因如此，也许，这样的种系当它刚刚感染了很多中国人后才会被发现。其中的一部分人，将携带病毒进入香港，另一些人进入台湾，也有其他的一些到其他的国家。这就是爆炸性的的全国流行病，导致社会和经济的极度混乱，使得受害者遭受巨大的痛苦。新的种系的病毒会快速的产生，而疫苗的制备则是缓慢的。神经氨酸酶的抑制剂Relenza和Tamiflu将会急需但是非常短缺。谁应当得到这些药物？医疗工作者和那些重要部门，显然，但是谁来鉴别他们？即使是这样，几乎也没有足够的量来提供给发展中的国家，那些世界上的另一些人们。
答案也许是这样：现在就开始储存这些药物，大量的储存。它们的保质期也许好没有明了，但是他们是简单的化合物，并且不需要理由来解释它们会稳定存在。在某些时候，最好的是每5年更换一次，如果可能的话。这些药物的价格，将会于制药公司因不断改变消费者数量而变化不同，不会引起不当。这样的支出，对于政府来说，对于抵御致使衰弱和常常致死的疾病，是一个有价值的支出。
打败流感：流感病毒的神经氨酸酶（N9亚型）的晶体结构表明合理的抗流感的药物的，Relenza的设计。其与酶的活性位点结合，药物由每一种原子的标志性颜色和球棒模型来表示（碳：黄色；氮：蓝色；氧：红色）。神经氨酸酶的活性位点（在所有的流感病毒中保守）通过黑色的较近碳原子和灰色的较远的碳原子来标示。（采用MolScript和Raster3D着色）。
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来源：BioLover原创
人气： 编辑：hoyoyo
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